クロトーは老化のマスター調節因子として機能するタンパク質です。生命の糸を紡ぐギリシャ神話の女神にちなんで名付けられ、脳、心臓、腎臓を保護しながら炎症と酸化ストレスを抑制します。クロトーレベルが高い人は長生きし、認知機能も鮮明に保たれます。現在、科学者たちはクロトーを増やす薬の開発に競って取り組んでいます。
あなたの体は車みたいなもの。時間がたつと、いろんなところが古くなってくる — パーツがサビたり、エンジンが遅くなったり、前みたいにうまく動かなくなったり。それが年をとるってこと。
クロトーは、体の中に住んでいるスーパー整備士みたいなもの。あちこち回って、いろんなものを直して、サビを落として、エンジンがスムーズに動くようにしてくれる。クロトーがたくさんある人は、長く元気でいられる — 脳がよく考えられて、心臓が強く動いて、エネルギッシュに感じられるんだ。
すごいのは、科学者たちが人にもっとクロトーをあげる方法を見つけようとしていること。そうすれば、みんなが年をとっても元気でいられるかもしれない！
歴史的背景：クロトーは1997年にテキサス大学の黒尾誠博士によって発見されました。遺伝子変異を持つマウスを研究中に偶然発見したのです。これらのマウスは驚くほど早く老化し、骨粗鬆症、動脈硬化を発症し、若くして死亡しました。原因を追跡すると、一つの欠陥遺伝子が見つかりました。彼はそれが産生するタンパク質を、生命の糸を紡ぐギリシャ神話の運命の女神「クロトー」にちなんで名付けました。
この発見は革命的でした。なぜなら、老化は避けられない衰退ではなく、特定の遺伝子によって制御されている可能性を示唆したからです。一つの壊れた遺伝子がこれほど劇的に老化を加速できるなら、その遺伝子を修復または強化すれば老化を遅らせられるかもしれません。
クロトーの働き：
老化との関連：クロトーのレベルは年齢とともに自然に低下します — 70歳の人は20歳の人の約半分のクロトーしかありません。この低下は加齢関連疾患と相関しています：心臓病、認知症、骨粗鬆症、がん。
KL-VSと呼ばれる遺伝的変異は、一部の人に自然に高いクロトーレベルをもたらします。研究によると、これらの人は長生きし、高齢になっても認知テストで高得点を取り、記憶に関連する脳領域が大きいことがわかっています。約20%の人がこの「長寿変異」を持っています。
クロトーの分子生物学：
KL遺伝子は2つの形態を持つ一回膜貫通型タンパク質をコードしています：
主要なシグナル伝達経路：
組織発現と効果：
2014年、UCSFのデナ・デュバルは、マウスでクロトーを上昇させると、年齢に関係なく認知テストの成績が向上することを示しました。マウスは学習の細胞基盤である長期増強（LTP）の増加を示しました。これにより、クロトーは単なる長寿因子ではなく、認知機能増強剤としても強い関心を集めるようになりました。
認知機能におけるクロトーのメカニズム：
クロトーの認知的利点は、GluN2B含有NMDA受容体を介して働くようです。クロトーは海馬と前頭前皮質でGluN2Bの表面発現とシナプス局在を増強し、NMDA受容体機能を高めます。これにより、クロトー過剰発現マウスで観察された増強されたLTPと改善された空間・作業記憶が説明できます。
重要なことに、GluN2Bをブロックするとクロトーの認知的利点が消失し、このメカニズムが確認されます。これは潜在的な治療戦略を示唆しています：クロトーを直接増やすか、下流のGluN2B経路をターゲットにするか。
クロトーと老化腎臓：
慢性腎臓病（CKD）は本質的にクロトー欠乏状態です。腎機能が低下するとクロトー産生が減少し、悪循環が生まれます：
これがCKD患者が加速した心血管老化（石灰化した動脈、心肥大）と認知機能低下を経験する理由を説明しています — 彼らは全身性のクロトー欠乏を経験しているのです。
調査中の治療アプローチ：
老齢マウスを若いマウスに外科的に接続（血液循環を共有）すると、老齢マウスは若返りを示します。最近の研究では、クロトーが重要な「若い血液因子」の一つであることが示唆されています。老齢マウスにクロトータンパク質を注射すると、パラビオシスの効果の一部（特に脳で）が再現されますが、全部ではありません。
クロトーの構造-機能とフラグメント生物学：
可溶性クロトーは複数の形態で存在します：全長細胞外ドメイン（約130 kDa）と、独立して切断可能な2つのKLドメイン（KL1とKL2）。最近の構造研究により、KL1がFGF23共受容体機能やWnt阻害を含む抗老化活性の大部分を保持することが明らかになりました。KL2の役割はまだ明確ではありませんが、糖タンパク質機能に影響を与える独立したシアリダーゼ活性を持つ可能性があります。
ADAM10とADAM17（α-セクレターゼ）が膜クロトーを切断してsKlothoを生成します。この切断は炎症性サイトカインによって調節され、治療標的となる可能性があります — α-セクレターゼ活性を高めることで循環クロトーを増加できるかもしれません。
がんにおけるクロトー — パラドックス：
クロトーは一般的に腫瘍抑制因子として機能します：多くのがんで発がん性を持つWnt/β-カテニン、IGF-1シグナル、TGF-β経路を阻害します。クロトーは複数のがん（乳がん、肺がん、大腸がん、肝がん）でエピジェネティックにサイレンシングされており、その再発現は腫瘍増殖を抑制します。
しかし、関係は複雑です。FGF23-クロトーシグナルは特定の腫瘍を促進する可能性があり、非常に高いクロトーはストレス下でがん細胞の生存を高める可能性があります。治療ウィンドウには慎重な定義が必要です。
バイオマーカーと臨床応用の課題：
新興の方向性：
デュバルのグループは、クロトータンパク質フラグメント（KL1）の単回注射で、若いマウスと老齢マウスの両方で数時間以内に認知機能が改善し、その効果が数週間続くことを示しました。フラグメントはBBBを通過しないため、末梢クロトーが中枢効果を引き起こすことを示唆しています。おそらく脈絡叢または迷走神経を介して。この「末梢から中枢」メカニズムは新たな治療の可能性を開きます。
クロトー経路の交差点を探索するセノリティック薬開発企業。上場企業（UBX）、加齢関連疾患に注力。老化細胞除去の研究はクロトーの抗老化効果と関連。
スタンフォードのパラビオシス研究からスピンアウト。クロトーを含む因子を用いた血漿由来治療法を開発。Grifolsが1億4600万ドルで買収。GRF6019が臨床試験中。
GDF11および関連循環因子に焦点を当てたハーバードスピンアウト。5800万ドル調達。GDF11に焦点を当てているが、「若い血液因子」アプローチはクロトー生物学と重複。
長寿に焦点を当てたAI駆動の創薬プラットフォーム。生成化学を通じて新規クロトー増強化合物を同定。2億5500万ドル調達、香港拠点。
細胞老化やミトコンドリア機能障害を含む複数の経路を通じて老化に取り組むプラットフォーム企業。1億ドル以上調達。クロトー関連メカニズムが研究範囲内。
ジョージ・チャーチが設立した老化の遺伝子治療企業。クロトーを含む長寿遺伝子のAAVベース送達を開発。犬の試験から開始。1000万ドル以上のシード調達。
動脈プラークと血管老化に取り組む — クロトーの血管保護役割に直接関連。シクロデキストリンベースのアプローチ。シリーズAで1600万ドル。
クロトーベースの治療薬に特化。組換えクロトーとクロトー遺伝子治療を開発する初期段階のスタートアップ。前臨床段階。
細胞リプログラミングを追求する30億ドルのメガ資金調達長寿企業。山中因子に焦点を当てているが、包括的な老化研究にはクロトー経路の調査も含む。2022年設立。
mTORに焦点を当てた長寿企業。mTORとクロトー経路はIGF-1シグナルを通じて交差。次世代ラパログを開発。3000万ドル調達。